iPS細胞から作るNK細胞療法の効果｜高い殺傷能力でがんと戦う新しい免疫療法

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iPS細胞から作るNK細胞療法を治療の選択肢として見る際は、人への投与実績があっても、がんに対する効果は未確立だと理解する必要があります。確認されているのは、再発・難治性B細胞リンパ腫の患者さんを対象に、安全性を中心に調べながら腫瘍の反応も観察した第1相の段階までです。

期待を評価するときは、培養皿や動物でがん細胞を傷つける力と、患者さんの体内で病状や生存期間を改善する効果を分ける必要があります。NK細胞の本来の働き、iPS細胞を使う理由、CARという目印、第1相試験の意味を順に整理すると、現在分かっている範囲が見えます。

iPS細胞から作るNK細胞療法は人への投与が始まった段階

患者さんが現時点で受け取れる情報は、細胞や動物での検討に加え、少人数への投与まで進んだというものです。ただし、「人で試された」と「治療効果が確かめられた」は同じ意味ではありません。この線引きが、利用を考えるうえで最も大切です。

iPS細胞は免疫細胞を繰り返し作る出発材料

iPS細胞は、体のさまざまな細胞へ変化できる性質を持つよう作られた細胞です。研究用に性質を確認した同じ出発材料からNK細胞を繰り返し作れるため、治療用細胞の設計をそろえやすいと期待されています。

再生医療という言葉は傷んだ組織の回復だけを指すとは限らず、iPS細胞から免疫細胞を作ってがんを攻撃させる研究も含まれます。この療法では、iPS細胞そのものを体へ入れるのではなく、目的のNK細胞へ変化させて品質を調べたうえで投与します。

前臨床と臨床では答えられる問いが異なる

効果の根拠を読むときは、人への投与前に確かめる内容と、患者さんへの投与後に確かめる内容を分けます。培養したがん細胞を傷つけられるか、動物の腫瘍が小さくなるかという情報は、治療候補を人へ進める判断材料です。一方、患者さんの治療成績を予測する臨床データとは役割が異なります。

「第1相」と表示されている情報から主に判断できるのは、投与できる量や急性の有害事象です。比較対象を置いて治療効果を確かめる後期段階とは、目的も答えの確かさも違います。

現在の判断は研究段階という前提から始まる

現時点では人への投与実績がある一方、適応や標準的な投与法は未確立です。治療を評価する際は、試験の対象となった病気、人数、主目的、観察期間を切り分けて読む必要があります。

新しい細胞療法に期待を抱くのは自然な気持ちです。その期待と医学的な判断を両立させるには、「人へ投与済み」という事実の先に、比較試験と長期観察が残っていると捉えるのが妥当でしょう。

NK細胞は異常な細胞を早く見つけて攻撃する

NK細胞は、感染した細胞やがん化した細胞の異常を察知し、素早く攻撃する免疫細胞です。特定の相手を覚えてから働く仕組みを中心とするT細胞とは、標的の見つけ方に違いがあります。

自然免疫として体内を見回る

NKはナチュラルキラーの略で、自然免疫と呼ばれる防御の一部を担います。細胞表面に並ぶ複数の信号を読み取り、攻撃を促す信号が抑える信号を上回ると、標的へ接近します。

がん細胞は正常な細胞が持つ目印を失ったり、異常を示す目印を増やしたりします。NK細胞はこうした変化を手掛かりにします。そのため、あらかじめ特定のがんだけを学習していなくても反応できる性質があります。

標的の細胞へ傷害物質を届ける

攻撃すると決めたNK細胞は標的に密着し、細胞膜へ穴を開ける物質と、細胞死を促す物質を放出します。標的の内部では自ら死へ向かう反応が進み、NK細胞は離れて別の標的を探せます。

抗体が付着した細胞を認識して攻撃する働きもあります。抗体医薬と組み合わせる発想が生まれる背景には、NK細胞が持つこの性質があります。

がんが免疫から逃げる壁も残る

がん細胞を見つける強さは、がんの性質によって異なります。がんの周囲には免疫の働きを弱める物質や細胞が集まり、NK細胞が入りにくい環境を作る場合があります。

体内へ投与したNK細胞が十分な数を保ち、腫瘍へ到達して働き続けられるかも治療成績を左右します。患者さんへの効果を考えるには、もともとの攻撃力に加えて体内での動きを見る必要があります。

なぜ他人由来のNK細胞が治療用に検討されるのか

NK細胞は、他人から得た細胞を治療に利用しやすい候補と考えられています。T細胞に比べ、移植された免疫細胞が患者さんの正常組織を強く攻撃する反応を起こしにくいと見込まれるためです。

患者さんの組織を攻撃する反応が比較的起こりにくい

他人のT細胞は、受け手の組織を異物と認識する場合があります。その結果、移植片対宿主病を起こすおそれがあります。NK細胞は標的の選び方が異なり、この反応の危険が比較的低いと考えられてきました。

危険がゼロという意味ではなく、投与した細胞が引き起こす免疫反応は監視が必要です。患者さんの免疫が投与細胞を排除すれば、体内で長く働けない面もあります。

あらかじめ用意できる供給源を目指す

患者さんごとに採血して細胞を加工する方法では、病状が進む間にも準備時間が必要です。同じ出発材料から一定の設計でNK細胞を増やせれば、必要な時期に供給しやすくなる可能性があります。

• 同じ細胞株から複数回分を作り、品質のばらつきを抑える狙い
• 患者さんの採取細胞の状態に左右されにくくする狙い
• 検査を終えた細胞を必要な時期に届けやすくする狙い

これらは開発上の狙いであり、待ち時間や費用が実際にどこまで減るかは、製造規模や流通を含む運用データで確かめる必要があります。

CAR-T細胞との違いは細胞の種類にある

CAR-T細胞とCAR-NK細胞は、どちらもCARという人工の受容体で標的を狙います。前者はT細胞、後者はNK細胞が土台であり、本来備わる認識方法や体内での持続性には違いがあります。

CAR-NK細胞を検討する際、他人由来の細胞を使いやすいという点は利点の候補になります。ただし、CAR-T細胞より安全で効果が高いとはまだ言えません。異なる細胞療法の数字を並べるだけでは、病気や患者さんの条件の差を見落とします。

iPS細胞から同じ設計のNK細胞を作る流れ

治療用細胞は、iPS細胞をNK細胞へ変化させ、必要に応じてCARを組み込み、十分な数まで増やして作られます。その後、各工程で狙った性質と安全性を確認します。これらの品質基準を満たして初めて、同じ設計の製品として扱えます。

NK細胞へ変化させて十分な数まで増やす

iPS細胞へ複数の成長信号を順に与え、血液細胞のもとになる細胞を経てNK細胞へ導きます。治療に必要な数を得るには大量培養が必要で、増えやすさだけでなく、標的を認識する受容体や傷害物質を備えているかも確認します。

培養条件が変われば細胞の成熟度や働きに差が生じ得ます。同じ出発材料を使える利点を製品の均一性につなげるには、培養から凍結、解凍後まで一貫した管理が求められます。

CARががん細胞の目印を捉える

CARはキメラ抗原受容体の略で、がん細胞の表面にある特定の目印を捉え、細胞内へ攻撃の信号を送る人工の受容体です。人へ投与されたB細胞リンパ腫用の細胞には、B細胞に多いCD19を狙うCARが使われました。

CARを付けたNK細胞には、CARが選ぶ標的への攻撃と、NK細胞が本来持つ異常の認識という2つの経路があります。標的の目印が減ったがん細胞にも反応できる可能性がある一方、人で再発を防ぐ効果は未確立です。

投与前の品質検査が細胞製品を支える

完成した細胞では、NK細胞としての性質、CARの発現、がん細胞を傷つける力を調べます。微生物の混入がないか、予期しない細胞が残っていないかも重要な検査項目です。

iPS細胞には長く増える性質があります。そのため、未分化な細胞が製品へ残らないよう管理する必要があります。遺伝子を組み込む設計では、改変の安定性と意図しない変化の有無も評価対象です。

第1相試験で分かった範囲を確認します

現時点で人への投与が確認されている対象は、再発または治療が効きにくいB細胞リンパ腫の患者さんです。iPS細胞由来CD19 CAR-NK細胞の初回投与は、安全性と適切な投与量を探る第1相に当たります。腫瘍の縮小は、効果を確定する目的ではなく、探索的に観察されたものです。

安全性を主目的にした少人数の試験

患者さんが安全性の情報を読む際は、投与量ごとの症状や検査値の変化を確認します。重い有害事象が起きる量、管理できる副作用の範囲、次の段階で使う量を検討するため、投与量は段階的に変えられます。

有害事象には、細胞投与そのものだけでなく、投与前に免疫細胞を減らす薬の影響や、もとの病気による変化も含まれます。安全性を判断するには、試験中の出来事と細胞療法が原因の反応を分けた内訳が重要です。

腫瘍の反応は次の検証につながる信号

腫瘍が小さくなった患者さんもおり、細胞が人の体内で狙った働きを示し得る初期信号となりました。この反応は治療開発を次へ進める材料ですが、薬の効果を確定する証拠とは区別されます。

この段階の反応率を標準治療と公平に比べることはできません。参加人数が少なく、別の治療を受ける比較群がないためです。対象も再発・難治性B細胞リンパ腫に限られるので、他の血液がんや固形がんへ当てはめるのは早計です。

短期の観察から長期の安全性は決められない

患者さんが短期の情報から判断できるのは、主に投与直後から一定期間の反応です。数年後に生じる影響や、遺伝子改変細胞に特有の遅い変化までは分かりません。細胞が体内に残る期間、免疫への長期的な影響、遅れて起きる有害事象には継続した確認が必要です。

投与後に新しい症状が分かれば、投与条件や監視方法が変更される余地もあります。初期段階で大きな問題が目立たなくても、将来の危険がないという保証にはなりません。

高い殺傷能力と患者さんへの効果は分けて読む

「殺傷能力が高い」は、多くの場合、一定の実験条件でがん細胞を傷つけた程度を表します。患者さんの腫瘍が縮小し、その状態が長く続くという臨床上の効果とは異なる指標です。

培養皿の結果は細胞自体の性能を示す

培養皿では、NK細胞とがん細胞を決められた割合で混ぜ、一定時間後に傷ついたがん細胞の割合を測れます。CARを付けた細胞と付けていない細胞を同じ条件で比べれば、設計による差も調べられます。

体内には血流、免疫を抑える細胞、薬の影響など実験皿にない要素があります。実験で強く働いた細胞でも、腫瘍へ届かない、早く排除される、働きが弱まるといった壁に直面します。

腫瘍の縮小率だけでは利益を測り切れない

画像で腫瘍が小さくなっても、反応が短期間で終わる可能性があります。患者さんにとっての利益を評価するには、反応が続く期間、病気が進むまでの期間、生存期間、生活への影響を合わせて見ます。

反応率は初期の治療信号を捉える指標ですが、その数字は対象者の病状や過去の治療で変わります。別の治療との優劣を考えるには、同じがん種と病期に加え、近い治療歴までそろえた比較が必要です。

強い言葉は根拠の種類まで確かめる

「殺傷能力が高い」という説明では、結果が細胞実験、動物実験、人への投与のどれに当たるかを最初に確認します。人への投与なら、試験相と対象疾患を押さえます。さらに、参加人数、比較群の有無、観察期間も判断材料です。

「反応が見られた」という記載では、完全に病変が見えなくなった反応と、一部が縮小した反応を分けて読む必要があります。評価時点を過ぎて反応が続いたかも、患者さんが期待できる利益を考えるうえで欠かせない情報です。

iPS由来NK細胞で今後確かめる課題

この療法を将来の治療として位置付けるには、より多くの患者さんで、効果の持続、安全性、利用できる疾患を確かめる必要があります。細胞を安定して作り届けられるかも、臨床上の利益と並ぶ判断材料です。

投与した細胞が働く期間を延ばせるか

NK細胞は体内で長く残りにくい性質があり、短い期間で数が減ると攻撃も続きません。投与回数を増やす方法、細胞が増えるための信号を組み込む方法などが検討されています。

持続性を高めれば効果が強まるとは限らず、免疫反応が長引く危険との釣り合いを見る必要があります。追加投与の適切な間隔や、体内の細胞数と腫瘍反応の関係は、患者さんへの投与を重ねながら確認する課題です。

B細胞リンパ腫以外へ広げられるか

現時点の情報を直接当てはめられるのは、CD19を持つB細胞リンパ腫に限られます。別の血液がんや固形がんでは目印も、腫瘍の周囲の環境も異なります。そのため、新しいCARを付けた細胞は、がん種ごとに安全性と効果を確かめる必要があります。

固形がんでは、細胞が腫瘍の内部へ入りにくく、正常組織にも少量ある目印を攻撃する危険があります。がんだけに多い目印の選定と、複数の条件がそろったときだけ攻撃する設計が研究課題になります。

長期追跡と製品の均一性をどう保つか

遺伝子改変した細胞を投与した後は、遅れて起きる有害事象を追跡し、細胞が体内でどう変化したかを調べます。まれな問題は少人数の試験で捉えにくいため、試験規模の拡大と長い観察が必要です。

• 複数の製造回で細胞の性質と働きが同じ範囲に収まるか
• 凍結、輸送、解凍を経ても必要な数と活性が保たれるか
• 投与後の細胞の残り方と遅い有害事象を追跡できるか

費用には、細胞の培養、品質検査、凍結輸送、投与前後の管理などが含まれます。現段階では一般的な総額を示せません。将来の負担は製造の効率化だけでなく、必要な検査と入院管理を含めて考える必要があります。

よくある質問

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