iPS細胞由来のCAR-T療法とは？「作り置き」で低コスト・迅速な治療を目指す

• Facebook
• X(旧:Twitter)
• はてブ
• LINE
• Pocket

iPS細胞由来のCAR-T療法は、患者さんごとに免疫細胞を採取して作る現在の方法を、同じ元細胞から計画的に生産する方法へ変えようとする開発段階の治療法です。あらかじめ細胞を用意できれば、投与までの待ち時間や個別製造のばらつきを減らし、複数人で製造費を分担できると期待されています。

この利点は、患者さんで現在のCAR-Tより速く、安く、同等以上に効くかを今後確かめる開発目標です。iPS細胞由来のCAR-T細胞は前臨床、つまり人へ投与する前の細胞・動物での検討が中心です。現在の治療との違い、作り置きに必要な工夫、臨床研究の段階、安全性と費用を順に見ていきます。

iPS細胞由来のCAR-T療法が目指す治療像

目標は、がんを見分ける設計を加えたT細胞をiPS細胞から繰り返し生産し、必要な患者さんへ速やかに届ける形です。再生医療の技術を免疫療法の製造へ応用するものであり、失った臓器を作り直す治療とは目的が異なります。

CARはがんの目印を探す人工の受容体

CARはキメラ抗原受容体の略で、T細胞の表面に付ける人工のセンサーです。がん細胞の表面にある特定の目印を認識する部分と、T細胞へ攻撃の合図を伝える部分を1つにつないでいます。

• 目印をつかむ部分は、狙うがん細胞を選ぶ入口になります。
• 細胞膜を貫く部分は、受容体をT細胞の表面へ固定します。
• 細胞内の信号部分は、T細胞の活性化や増殖を促します。

CARが認識する目印を持たない細胞や、目印が減ったがん細胞には十分な攻撃が届かない可能性もあります。使える範囲は標的となる目印を持つがんに限られます。

iPS細胞は長く増やせる元細胞になる

iPS細胞は、皮膚や血液などの細胞を、さまざまな種類の細胞へ変化できる状態へ戻した細胞です。適切な条件で増やし続けられる性質があり、T細胞へ育てる前段階の共通材料として利用できます。

選んだiPS細胞の系統を保存し、同じ設計を持つT細胞を複数回の製造へ使う構想では、患者さんごとに出発材料の状態が変わる自家製造と比べ、細胞の確保と品質管理の単位が異なります。

作り置きは他人由来の細胞を使う同種療法

作り置きのCAR-Tは、投与を受ける本人とは別の人に由来する細胞を元にするため、同種CAR-Tとも呼ばれます。1つの元細胞から多くの投与分を準備し、品質試験を終えた状態で保管する姿が想定されています。

本人以外のT細胞は、患者さんの免疫から異物と判断されたり、反対に患者さんの組織を攻撃したりするおそれがあります。共通材料を得られる強みと、免疫の不一致を抑える難しさは一体です。

現在の自家CAR-Tは患者さん本人の細胞から作る

現在の自家CAR-Tでは、患者さん本人の血液からT細胞を集め、体外でCAR遺伝子を加えて増やし、品質を確認してから体内へ戻します。再発・難治のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫では、臨床で使われる細胞療法の1つです。

採血から投与まで患者さん専用で進む

最初に白血球アフェレーシスという方法で、血液を装置へ通して白血球を集め、残りの血液を体へ戻します。採取した細胞は製造施設へ運ばれ、遺伝子導入、培養、洗浄、凍結、品質試験を経て医療機関へ届きます。

投与前には、体内でCAR-T細胞が増えやすい環境を作る目的で、リンパ球を減らす抗がん薬を使う前処置が行われます。細胞を戻した後は、効果だけでなく急な副作用にも対応できるよう観察を受けます。

個別製造は免疫の不一致を避けやすい

本人のT細胞を本人へ戻す方法では、他人のT細胞が患者さんの組織を攻撃する移植片対宿主病を避けやすい利点があります。免疫型の違う細胞をそのまま投与する方法より、細胞の出所と受け手が一致しています。

本人由来でも安全上の課題は残ります。具体的には、CARが強く働いた際の炎症や神経症状、感染への弱さです。自家CAR-Tでもこれらへの注意を要します。

治療効果は対象の病気と患者さんの状態で変わる

CAR-Tという名称が同じでも、標的とする目印、CARの設計、対象疾患は製品ごとに異なります。再発・難治のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫では治療への反応が示される一方、比較可能なデータと長期データは限られています。

現在の自家CAR-Tで得られた成績を、iPS細胞由来のCAR-Tへそのまま当てはめるのは不適切です。細胞の由来や作り方が変われば、体内で増える力、働く期間、副作用も改めて確かめる必要があります。

採取から投与までに生じる待ち時間と製造の壁

自家CAR-Tの弱点は、患者さん専用の製造が終わるまで投与できず、採取した細胞から規格を満たす製品を作れない例もある点です。病状が速く進む患者さんにとって、製造期間は単なる予定調整ではなく、治療へ到達できるかを左右します。

製造期間中に進む病状のリスク

細胞の採取、輸送、加工、品質試験には時間が必要です。その間に病状が進めば、体調が投与に耐えにくくなったり、CAR-Tが届く前に別の治療が必要になったりします。

製造を待つ間に用いる治療は、橋渡し治療と呼ばれます。がんを抑えて投与へつなぐ目的がありますが、病状、過去の治療、臓器の状態を踏まえて個別に決める対応です。

採取できても製品を投与できない場合がある

治療歴が重なった患者さんでは、採取できるT細胞の数が少ない、細胞が増えにくい、必要な働きを保ちにくいといった問題が生じえます。製造後の細胞が定められた品質基準に届かなければ、その製品は投与対象外になります。

個別製造で積み上がる費用負担

自家CAR-Tは、採取から輸送、加工、試験、保管までを1人分ずつ追跡する必要があり、高度な設備と専門人材を備えて製造記録を患者さん単位で管理する負担が、治療全体の費用構造へ反映されます。

自家CAR-T製品キムリアには、2019年5月の保険収載時に患者さん1人当たり3,349万3,407円の公定価格が設定されており、費用を比べる際の基準の1つになります。この金額は、公定価格を審議する厚生労働省の中央社会保険医療協議会が示した収載時価格で、現在の価格や入院費を含む総医療費とは異なります。iPS細胞由来の方法は価格が未定で、製造単価や患者さんの自己負担を示す臨床データも未確立です。

iPS細胞を経由すると同じ設計で繰り返し作れる

iPS細胞を経由する強みは、性質を調べた1つの細胞系統を保存し、同じ遺伝子設計を持つT細胞を何度も作る出発点にできる点です。患者さんへの投与に適したT細胞へ安定して育てる技術と、各回の品質をそろえる管理が前提になります。

元になる細胞へCARの設計を組み込む

T細胞から作ったiPS細胞などへCARの遺伝情報を導入し、その細胞を増やして保存します。遺伝子を入れる位置やコピー数がばらばらだと細胞の性質も変わりうるため、詳しく検査した細胞系統を選びます。

保存した細胞は、必要に応じて培養を始める共通の種に相当します。同じ種を使っても、培養条件や成熟度が違えば完成したT細胞の働きは変わるため、同一設計と同一品質は別の概念です。

未分化の細胞からT細胞へ段階的に育てる

iPS細胞はそのまま投与する材料ではなく、血液細胞の前段階を経てT細胞へ分化させます。完成品には、CARを持つ割合、標的へ反応する力、増殖能力、意図しない細胞の混入などを調べる品質試験が必要です。

分化しきっていないiPS細胞が残ると、意図しない組織を形成する危険が論点になります。未分化なiPS細胞が残るおそれのある製造工程では、検出法と除去法を組み合わせ、品質規格を満たさない製品を投与対象から外す管理が求められます。

大きな製造単位から投与分を分けて保管する

共通の元細胞からまとまった量を作れれば、完成した細胞を投与単位に分けて凍結保管でき、注文後に本人の細胞を加工し始める方式と違って、在庫、解凍後の品質、輸送条件の管理が供給の中心です。

製造規模を大きくした場合も、細胞の均一性は別途の検証対象です。培養容器の位置や栄養状態による差を抑え、別の製造回でも同じ基準を満たすかを確かめる必要があります。

作り置きで変わる3つの点

作り置きが変えようとしているのは、投与までの時間、製造の安定性、費用の配分です。どれも患者さんにとって大切ですが、現段階では実際の治療で確立した利点ではなく、同種細胞療法の開発目標として区別して受け取る必要があります。

採取と個別製造を省いて待ち時間を短くする狙い

品質試験を終えた細胞を保管できれば、患者さんのT細胞を採取し、本人分が完成するまで待つ工程を省けます。病状の進行が速い場面では、医師が適応を判断してから投与準備へ移る時間を短くできる余地があります。

在庫があっても、投与前には病状の評価、感染症の確認、前処置、入院体制の調整が必要であり、細胞以外の準備時間が残ります。

出発材料を共通化して品質の幅を小さくする狙い

十分に調べた元細胞を共通に使うと、患者さんごとのT細胞の数や状態に製造結果が左右されにくくなると考えられます。CARの入り方や免疫型を細胞系統の段階で確認できる点も、大量製造に向く特徴です。

その結果、製品ごとの差を抑えやすくなる可能性があります。それでも、製造回ごとの変動、凍結と解凍による細胞への負担、体内での増え方は、それぞれ別の評価項目です。

複数人で製造負担を分ける狙い

1回の大きな製造単位から複数の投与分を作り、元細胞の準備や一部の品質試験にかかる費用を複数人へ配分することで、個別に細胞を回収して作る方式より設備を計画的に稼働させやすくする発想です。

一方、遺伝子改変とiPS細胞からの分化には開発費がかかり、大量培養・凍結保管・輸送にも新たな費用が生じます。製造費が下がる狙いと、患者さんが支払う額が下がる結果は分け、判断には臨床開発後の価格設定や公的制度の確認が必要です。

他人由来のT細胞で拒絶を抑える設計

作り置きを実現するには、患者さんの免疫が投与細胞を排除する反応と、投与したT細胞が患者さんの組織を攻撃する反応の両方を抑える必要があります。遺伝子改変で免疫反応に関わる分子を変える方法が候補ですが、安全性との釣り合いが課題です。

投与した細胞が患者さんの組織を攻撃する反応

T細胞は本来、T細胞受容体という装置で異物を見分けます。他人由来のT細胞が患者さんの組織を異物と認識すると、皮膚、腸、肝臓などを攻撃する移植片対宿主病につながりえます。

対策の1つは、遺伝子改変によってT細胞受容体が細胞表面へ出ないようにする設計です。細胞・動物段階ではiPS細胞からT細胞受容体陰性のCAR-T細胞を作製できていますが、人で移植片対宿主病を十分に防ぐ効果は未確認です。

患者さんの免疫が投与細胞を排除する反応

患者さんの免疫も、他人由来の細胞が持つヒト白血球抗原などの違いを見つけ、排除しようとします。強く排除されればCAR-T細胞が体内に残る期間が短くなり、期待した働きを保てないおそれがあります。

ヒト白血球抗原に関わる分子を変え、免疫から見つかりにくくする設計が候補です。見つかりにくさを強めるほど、感染した細胞や異常な細胞を監視する免疫まで逃れる懸念があり、分子を減らす量と安全性の釣り合いが重要です。

遺伝子改変を重ねるほど確認項目も増える

CARの導入に加えて複数の遺伝子を変えると、狙った場所以外の変化や染色体の異常を詳しく調べる必要があります。細胞の働きを止める安全装置を組み込む案もあります。必要な時に確実に作動するかは新しい確認項目です。

改変した設計が細胞段階で意図どおりでも、体内の免疫環境では別の反応が起こりえます。前臨床の結果から人での持続性と安全性を直接推定せず、投与量を慎重に設定した臨床試験で確かめる領域です。

臨床研究の段階と安全性を分けて読む

iPS細胞由来のCAR-Tは前臨床段階が中心で、患者さんへの標準治療として選べる段階には至っていません。iPS細胞由来のCAR免疫細胞のうち、人への投与が先行しているのはNK細胞であり、T細胞の臨床データと混同しない読み方が重要です。

細胞・動物での結果は患者さんの治療成績ではない

人への投与前には、目的のCAR-T細胞を作れるか、がん細胞へ反応するか、動物の体内で腫瘍を抑えるかなどを調べます。細胞・動物試験の結果は、製造法の選定と人への投与へ進む妥当性の判断に使われますが、患者さんでの有効性や副作用の頻度を示すものではありません。

iPS細胞由来のCAR-NK細胞は、再発・難治のB細胞リンパ腫を対象に第1相のヒト初回投与試験まで進んでいます。これはiPS細胞由来の免疫細胞を人へ投与した例ですが、細胞の種類が異なるため、CAR-Tの有効性を裏づける材料には使えません。

投与直後は炎症と神経症状へ備える

CAR-T細胞が強く活性化すると、サイトカイン放出症候群という全身の炎症反応が起こり、発熱、血圧低下、呼吸状態の悪化などにつながります。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群では、意識の変化、言葉の出にくさ、けいれんなどが問題になります。

これらは早期の評価と治療が必要になる副作用です。投与後に発熱や息苦しさ、反応の鈍さ、会話の異常があれば、指示された連絡先へ直ちに知らせてください。

感染と遅れて生じる変化を長く追う

前処置やCAR-Tの作用で血球が減り、感染への抵抗力が低下する場合があり、標的が正常な免疫細胞にも存在すると、その細胞が減って抗体を作る力が弱まるため、血液検査や感染兆候の観察が続きます。

遺伝子改変した細胞が体内に残る治療では、二次がんを含む遅い変化も長期観察の対象です。二次がんとの因果関係や発生率は未確定ですが、投与から時間がたっても追跡を続ける理由になります。

• 投与後の連絡先と、夜間・休日に連絡する症状を確認します。
• 定期採血と感染予防を、治療チームの予定に沿って続けます。
• 別の医療機関を受診する際は、遺伝子改変細胞の治療歴を伝えます。

先端的な治療に期待する気持ちと、今すぐ選べるのか確かめたい気持ちは自然です。治療名だけで判断せず、細胞がT細胞か別の免疫細胞か、人での投与例があるか、試験の主目的が安全性か効果の比較かを主治医と確認すると、研究段階を取り違えにくくなります。

よくある質問

再生医療・iPS細胞とがん治療に戻る

がんの先進医療の種類と費用TOP

• Facebook
• X(旧:Twitter)
• はてブ
• LINE
• Pocket