胃がんの分子標的薬治療｜HER2陽性などの遺伝子検査と適応となる薬剤

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胃がんの薬物療法は、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬の登場によって大きく変わりました。とくにHER2陽性と診断された患者さんには、トラスツズマブをはじめとする分子標的薬が治療の柱となっています。

この記事では、胃がんで使われる分子標的薬の種類や、治療前に行う遺伝子検査の方法、さらに一次治療から三次治療まで各段階で適応となる薬剤を、患者さんやご家族にもわかりやすく解説します。

「自分にはどの薬が使えるのか」「検査はどんなものなのか」といった疑問を抱えている方に向けて、治療選択の手がかりとなる情報を丁寧にお届けします。

胃がんの分子標的薬とは？従来の抗がん剤と何が違うのか

分子標的薬は、がん細胞の増殖に関わる特定の分子だけをねらい撃ちにする薬剤です。従来の抗がん剤が正常な細胞にもダメージを与えてしまうのに対し、分子標的薬はターゲットを絞って作用するため、副作用の種類や程度が異なります。

分子標的薬が「ピンポイント」でがん細胞を攻撃する仕組み

従来の殺細胞性抗がん剤は、細胞分裂が盛んな細胞を区別なく攻撃するため、髪の毛や消化管の粘膜など正常な組織にも影響が及びます。脱毛や吐き気といった副作用が生じやすいのはそのためです。

一方、分子標的薬はがん細胞の表面にあるタンパク質や、増殖シグナルを伝える経路をピンポイントで遮断します。正常細胞への影響が比較的少ないとされていますが、薬剤ごとに特有の副作用が報告されている点は覚えておく必要があるでしょう。

胃がん治療で分子標的薬が注目される背景

胃がんは日本人に多いがんの一つで、2020年のデータではがん死亡数で肺がん・大腸がんに続く第3位に位置しています。手術による根治が難しい進行・再発の胃がんでは、薬物療法が治療の中心です。

かつてはフッ化ピリミジン系薬剤やプラチナ系薬剤を中心とした化学療法しか選択肢がありませんでした。しかし2011年にトラスツズマブが胃がんに承認されて以降、個々の患者さんのがんの特徴に合わせた治療が広がっています。

胃がんで使われる分子標的薬の分類

分子標的薬だけで胃がんは治せるのか

残念ながら、分子標的薬単独で胃がんを完全に治すことは現時点では困難です。多くの場合、フッ化ピリミジン系やプラチナ系の抗がん剤と組み合わせて使うことで、治療効果を高めています。

それでも分子標的薬の併用によって生存期間の延長や腫瘍の縮小が確認されており、切除不能だった胃がんが手術可能になるケースも報告されています。治療の選択肢が増えたことは、患者さんにとって大きな意味を持つといえるでしょう。

HER2陽性かどうかを調べる遺伝子検査は治療の出発点になる

胃がんの分子標的薬治療を始める前に、がん細胞がどのような性質を持っているかを調べる検査が行われます。なかでもHER2検査は、一次治療の方針を左右する重要な判定です。

HER2とは何か｜がん細胞の増殖を加速させるタンパク質

HER2（ハーツー）は「ヒト上皮成長因子受容体2型」の略称で、正常な細胞にもわずかに存在するタンパク質です。細胞の増殖や分化の調節に関わっていますが、HER2遺伝子に異常が起きると、このタンパク質が過剰に作られるようになります。

その結果、がん細胞の増殖にブレーキがかからなくなってしまうのです。胃がん患者さんの約15〜20%がHER2陽性であるとされています。

IHC法とFISH法｜2段階で行うHER2検査の流れ

HER2の有無は、手術や内視鏡検査で採取したがん組織を使って判定します。まずIHC法（免疫組織化学染色法）でHER2タンパクの量を測定し、スコアが3+であればHER2陽性と判定されます。

スコアが2+の場合は「判定保留」となり、次にFISH法（蛍光in situハイブリダイゼーション法）でHER2遺伝子の増幅を調べます。FISH法で陽性が確認されれば、トラスツズマブを含む治療の対象です。

HER2以外にも調べておきたいバイオマーカー検査

胃がんの治療方針を決めるうえで、HER2のほかにもいくつかの検査が推奨されています。PD-L1のCPS（複合陽性スコア）は、免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブの効果を予測する指標です。

さらにMSI検査（マイクロサテライト不安定性検査）も大切な検査の一つです。MSI-Highと判定された場合には、ペムブロリズマブという免疫チェックポイント阻害薬の有効性が高いことが報告されています。進行・再発胃がんにおけるMSI-Highの頻度は約3〜5%と少数ですが、該当する方にとっては治療選択が広がるでしょう。

胃がん治療前に行われる主なバイオマーカー検査

HER2陽性胃がんの一次治療｜トラスツズマブ併用療法が標準になった経緯

HER2陽性と診断された切除不能・再発胃がんの一次治療（最初に行う薬物療法）では、化学療法にトラスツズマブを加えた3剤併用が標準治療として確立しています。

ToGA試験が証明したトラスツズマブの上乗せ効果

トラスツズマブの胃がんへの有効性を世界的に証明したのが、日本も参加した国際共同第III相臨床試験「ToGA試験」です。進行・再発胃がん患者3,807人のうちHER2陽性の584人を対象に、化学療法単独群とトラスツズマブ併用群を比較しました。

その結果、トラスツズマブを加えた群で全生存期間の有意な延長が確認され、とくにHER2高発現群（IHC3+、またはIHC2+かつFISH陽性）では生存延長の効果がより明確でした。この成果を受けて、2011年に日本でも胃がんへの適応が承認されたのです。

一次治療で推奨される具体的な薬剤の組み合わせ

現在の胃癌治療ガイドラインで推奨されているのは、カペシタビン（ゼローダ）とシスプラチンにトラスツズマブを併用するレジメンです。3週間を1コースとして治療をくり返します。

HER2陽性胃がんの一次治療レジメン

トラスツズマブはHER2タンパクにどう作用するのか

トラスツズマブは、がん細胞の表面にあるHER2タンパクに結合し、増殖を促す信号の伝達を遮断します。さらにHER2に結合したトラスツズマブが「攻撃の目印」となり、NK細胞やマクロファージといった免疫細胞ががん細胞を攻撃するよう働きかける効果も確認されています。

ただし、心臓の機能に影響を及ぼす可能性があるため、心不全や心筋梗塞の既往がある方は使用できない場合があります。治療中は定期的な心機能のモニタリングが必要です。

二次治療で活躍するラムシルマブ｜血管新生を断ち切る分子標的薬

一次治療後にがんが進行した場合の二次治療では、血管新生阻害薬であるラムシルマブ（商品名：サイラムザ）とパクリタキセルの併用療法が標準的な選択肢となっています。

がんに栄養を送る血管を断つ｜ラムシルマブの作用

がん細胞は自ら新しい血管を作り出し、酸素や栄養を取り込んで増殖を続けます。この「血管新生」に深く関わるのが、VEGF（血管内皮細胞成長因子）というタンパク質です。

ラムシルマブはVEGFの受容体であるVEGFR-2に結合し、血管新生のシグナルを遮断します。がんへの栄養供給を断つことで、腫瘍の成長を抑え込む仕組みです。

RAINBOW試験で示されたパクリタキセルとの併用効果

ラムシルマブの有効性は、国際共同第III相臨床試験「RAINBOW試験」によって示されました。パクリタキセル単独群と比較して、ラムシルマブ＋パクリタキセル併用群で全生存期間が有意に延長されたのです。

この結果を受け、二次治療における推奨レジメンとしてガイドラインに記載されています。パクリタキセルが使用できない事情がある場合には、ラムシルマブ単独療法も選択肢の一つです。

ラムシルマブの副作用で気をつけたいこと

ラムシルマブ特有の副作用として、高血圧やたんぱく尿、出血傾向（鼻血や歯ぐきからの出血）が挙げられます。投与中は血圧測定や尿検査による定期的なチェックが大切です。

また、パクリタキセルとの併用で骨髄抑制（白血球や血小板の減少）が起こることもあり、感染症や出血に注意しながら治療を進めることになります。日常生活で普段と違う症状を感じたら、我慢せず早めに担当医へ相談してください。

ラムシルマブの主な副作用と対処

トラスツズマブ デルクステカン（エンハーツ）はHER2陽性胃がんの三次治療を変えた

トラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）は、抗体薬物複合体（ADC）とよばれる新しいタイプの分子標的薬です。2020年に世界に先駆けて日本でHER2陽性胃がんへの治療薬として承認され、三次治療の選択肢を大きく広げました。

抗体薬物複合体（ADC）とは何か

抗体薬物複合体は、がん細胞の表面にある標的（この場合はHER2タンパク）に結合する抗体に、細胞を殺傷する抗がん薬を化学的に結合させた薬剤です。いわば「誘導ミサイル」のような仕組みで、抗体ががん細胞まで抗がん薬を運び、細胞内に取り込まれてからDNAの複製を阻害して細胞を死滅させます。

従来のトラスツズマブが増殖シグナルの遮断と免疫細胞の呼び寄せで効果を発揮したのに対し、エンハーツはがん細胞の内部から直接破壊する点が特徴です。

臨床試験で確認された腫瘍縮小効果と生存改善

日本と韓国で実施された臨床試験では、トラスツズマブを含む化学療法後に病状が進行したHER2陽性胃がん患者を対象に、エンハーツと標準治療の抗がん薬を比較しました。

• エンハーツ群は標準治療群の約3倍の腫瘍縮小効果を示した
• 生存割合もエンハーツ群のほうが良好だった
• 重篤な副作用の頻度は比較的低かった

エンハーツの副作用｜間質性肺炎には早期対応が大切

エンハーツで頻度の高い副作用は、骨髄抑制（赤血球や白血球の減少）と嘔吐、食欲不振です。多くの場合、吐き気止めなどの副作用予防を十分に行うことでコントロールが可能とされています。

一方、約10%弱の患者さんに間質性肺炎が認められています。ほとんどが軽症とはいえ、咳や発熱、息苦しさといった症状が現れた場合は、すぐに医療機関を受診してください。早期発見・早期対応が何よりも大切です。

免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブが胃がんの一次治療を変えた

HER2陰性の切除不能・再発胃がんに対する一次治療では、免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブ（商品名：オプジーボ）と化学療法の併用が新たな標準治療として位置づけられています。

免疫チェックポイント阻害薬が効く仕組み

私たちの体にはもともと、がん細胞を異物として認識し攻撃する免疫の力が備わっています。しかしがん細胞はPD-L1というタンパク質を出して、免疫細胞（T細胞）の働きにブレーキをかけてしまいます。

ニボルマブはT細胞の表面にあるPD-1に結合し、がん細胞からのブレーキ信号を遮断します。こうしてT細胞の攻撃力を回復させ、免疫の力でがんを抑え込むのが免疫チェックポイント阻害薬の作用です。

CheckMate 649試験で証明された生存期間の延長

ニボルマブの胃がんへの有効性は、国際共同第III相臨床試験「CheckMate 649試験」で証明されました。化学療法単独群と比較して、ニボルマブ＋化学療法群では全生存期間と無増悪生存期間がいずれも有意に改善したのです。

とくにPD-L1発現がCPS 5以上の患者さんでは、ニボルマブ＋化学療法群の奏効率が約60%と、化学療法単独群の約45%を大きく上回りました。効果の持続期間も中央値で1年を超えており、長期間にわたって治療効果が続く方がいることも特徴です。

ニボルマブ特有の副作用「免疫関連有害事象」に注意

免疫チェックポイント阻害薬は、免疫の力を強めることで効果を発揮するため、従来の抗がん剤とは異なるタイプの副作用が起こり得ます。免疫が過剰に働くことで、甲状腺や肝臓、肺、腸など全身のさまざまな臓器に炎症が生じることがあり、これを「免疫関連有害事象」と呼びます。

倦怠感や食欲不振、発熱、発疹、下痢、咳といった症状が治療中に現れた場合は、早めに担当医へ伝えることが大切です。適切なタイミングで治療の中断やステロイド投与などの対処を行えば、多くの場合は回復が見込めます。

胃がんの分子標的薬治療を受けるとき担当医に確認したい3つのポイント

分子標的薬の治療を受けるにあたって、担当医との対話は治療成功のカギとなります。ご自身の病状や治療計画を理解し、不安を減らすために確認しておきたいポイントをまとめました。

「自分のがんに使える分子標的薬はどれか」を主治医に聞こう

担当医に聞いておきたい質問の例

• HER2やPD-L1、MSIの検査結果はどうだったか
• 自分に使える分子標的薬にはどのようなものがあるか
• 治療中にどんな症状が出たら連絡すべきか

質問をあらかじめメモにまとめておくと、限られた診察時間の中でも聞き漏らしを防げます。ご家族と一緒に受診し、説明を聞くのも効果的な方法です。

治療スケジュールと通院頻度を事前に把握しておく

分子標的薬の多くは点滴で投与されます。トラスツズマブは3週間に1回、ラムシルマブは2週間に1回が基本的な投与間隔です。治療は外来化学療法室で行えるケースが多いため、入院せずに通院で受けられることが一般的でしょう。

ただし、初回投与時はアレルギー反応などのリスクを考慮して入院管理となる場合もあります。仕事や日常生活との両立を考えるうえでも、治療スケジュールの見通しを早い段階で担当医と共有しておくと安心です。

高額療養費制度など経済的な支援も確認しておきたい

分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬は高額な薬剤が多く、治療費への不安を感じる方も少なくありません。日本には高額療養費制度があり、月ごとの医療費が一定額を超えた場合、超過分が払い戻される仕組みです。

具体的な自己負担限度額は年齢や所得によって異なるため、治療開始前に病院の医療相談窓口やソーシャルワーカーに相談しておくとよいでしょう。経済面での不安を軽減することが、安心して治療に向き合う土台になります。

よくある質問

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