甲状腺がんの分子標的薬治療｜対象となるがん種と期待される効果・副作用

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甲状腺がんと診断されたとき、多くの方が「手術以外にどんな治療法があるのだろう」と不安を感じるのではないでしょうか。分子標的薬は、がん細胞の増殖にかかわる特定のタンパク質を狙い撃ちにする薬です。

手術や放射性ヨウ素内用療法だけでは対応が難しい進行・再発の甲状腺がんに対して、分子標的薬は新たな治療の選択肢として期待を集めています。この記事では、対象となるがんの種類から薬ごとの効果や副作用、治療中の生活上の注意点まで、わかりやすくお伝えします。

治療に向き合ううえでの判断材料として、ぜひ最後までお読みください。

甲状腺がんで分子標的薬治療が検討されるのはどんなとき？

甲状腺がんの治療では、まず手術による切除と放射性ヨウ素内用療法（アイソトープ治療）が基本となります。しかし、これらの治療で効果が十分に得られない場合や、がんが再発・転移して切除が困難な場合に、分子標的薬が選択肢に入ってきます。

手術と放射性ヨウ素内用療法だけでは対応できないケースがある

甲状腺がんの約90%以上を占める分化がん（乳頭がん・濾胞がん）は、比較的おとなしい性質をもっています。多くの場合、手術で切除すれば良好な経過をたどるでしょう。

ところが、がんが甲状腺の外に広がっていたり、肺や骨に遠隔転移をしていたりする場合は、手術だけでコントロールすることが難しくなります。放射性ヨウ素内用療法もヨウ素を取り込まないがん細胞には効果を発揮できません。

「放射性ヨウ素治療抵抗性」という判断が分子標的薬導入の目安になる

放射性ヨウ素内用療法を受けてもがんが縮小しない、あるいは一度は効いても再び大きくなってくる状態を「放射性ヨウ素治療抵抗性」と呼びます。この状態になると、従来の治療では病気の進行を食い止めることが難しくなります。

担当医がCT画像などで病気の進行を確認し、患者さんの体の状態も考慮したうえで、分子標的薬の導入を検討します。すべての患者さんに一律に使うわけではなく、治療のタイミングを慎重に見極めることが大切です。

分子標的薬が検討される主な状況

分子標的薬を始める前に遺伝子検査を受ける意味

がん細胞がどのような遺伝子の異常をもっているかを調べることで、より効果の期待できる薬を選べるようになります。RET遺伝子変異やNTRK融合遺伝子、BRAF V600E変異など、特定の遺伝子異常に対応した薬が登場しているためです。

遺伝子検査は「コンパニオン診断」と呼ばれ、治療方針を決めるうえで重要な情報をもたらしてくれるものといえるでしょう。

甲状腺がんの分子標的薬にはどんな種類があるのか

甲状腺がんに使われる分子標的薬は、大きく分けて「マルチキナーゼ阻害薬」と「選択的キナーゼ阻害薬」の2つに分類できます。それぞれ標的となる分子や適応となるがんの種類が異なるため、その違いを知っておくと治療への理解が深まります。

マルチキナーゼ阻害薬は複数の分子を同時にブロックする

マルチキナーゼ阻害薬は、がん細胞の増殖や栄養血管の新生にかかわる複数の受容体型チロシンキナーゼ（細胞の表面にあるタンパク質）を同時に阻害する薬です。レンバチニブ（レンビマ）やソラフェニブ（ネクサバール）がこれに該当します。

レンバチニブはVEGFR（血管内皮増殖因子受容体）やFGFR（線維芽細胞増殖因子受容体）、RETなどを幅広くブロックします。一方、ソラフェニブはRafキナーゼやVEGFR、PDGFRなどを標的とし、がん細胞の増殖と血管新生の両方を抑えます。

選択的キナーゼ阻害薬は特定の遺伝子変異を狙い撃ちする

選択的キナーゼ阻害薬は、がんの原因となる特定の遺伝子変異から作られるタンパク質をピンポイントで阻害します。セルペルカチニブ（レットヴィモ）はRET遺伝子の変異や融合を標的とし、ラロトレクチニブ（ヴァイトラックビ）はNTRK融合遺伝子を標的にした薬です。

マルチキナーゼ阻害薬に比べて標的が絞られているため、副作用が比較的軽い傾向があります。ただし、遺伝子検査でこれらの異常が確認されなければ使うことができません。

バンデタニブは髄様がんに特化した分子標的薬として登場した

バンデタニブ（カプレルサ）は、甲状腺髄様がんに対して承認されたマルチキナーゼ阻害薬です。RETキナーゼのほか、VEGFR（血管内皮増殖因子受容体）やEGFR（上皮成長因子受容体）のシグナル伝達を阻害し、がんの進行を抑えます。

髄様がんはC細胞（傍濾胞細胞）という甲状腺の特殊な細胞から発生するがんで、放射性ヨウ素内用療法の効果が見込めないため、分子標的薬が特に重要な治療手段となっています。

甲状腺がんに使われる主な分子標的薬の一覧

レンバチニブとソラフェニブは分化がんの治療でどう使い分けるのか

放射性ヨウ素治療抵抗性の分化がん（乳頭がん・濾胞がん）では、レンバチニブとソラフェニブがともに治療選択肢となります。それぞれ大規模な臨床試験で有効性が示されていますが、効果の強さや副作用の傾向に違いがあります。

レンバチニブはSELECT試験で高い奏効率と無増悪生存期間の延長を示した

国際共同第III相試験（SELECT試験）では、レンバチニブ群の無増悪生存期間（がんが悪化せずに過ごせた期間）の中央値が18.3か月だったのに対し、プラセボ群は3.6か月でした。奏効率（がんが一定以上縮小した割合）は64.8%という高い数字を記録しています。

FGFRも含めた幅広いキナーゼを阻害できる点がレンバチニブの大きな特徴であり、多くの治療ガイドラインで第一選択の薬として推奨されています。

ソラフェニブはDECISION試験で分化がんへの有効性を証明した

DECISION試験の主な結果

• 無増悪生存期間の中央値はソラフェニブ群10.8か月、プラセボ群5.8か月
• ハザード比0.59で、病気の進行リスクを約40%抑制
• 手足症候群（手のひらや足の裏が赤くなる症状）の発現頻度が高い

ソラフェニブは分化がん（乳頭がん・濾胞がん）のみに適応があり、レンバチニブのように髄様がんや未分化がんには使えません。副作用の種類もレンバチニブとは異なり、手足症候群が特に多くみられます。

両薬を順番に使う「逐次療法」も検討される

一方の薬で効果が得られなくなった場合、もう一方の薬に切り替える方法が臨床で行われています。レンバチニブとソラフェニブは標的とするキナーゼの組み合わせが異なるため、切り替えによって再び効果が得られるケースもあるのです。

どちらを先に使うかは患者さんの全身状態や合併症、がんの進行速度などを総合的に判断して決められます。糖尿病などの血管合併症がある方ではソラフェニブから開始する場合もあり、画一的な答えはありません。

RET遺伝子変異が見つかったらセルペルカチニブが有力な治療候補になる

RET遺伝子の変異や融合は、甲状腺髄様がんの大半と一部の分化がん・未分化がんで認められます。RET阻害薬であるセルペルカチニブは、従来のマルチキナーゼ阻害薬よりも高い奏効率と良好な安全性を示しており、治療の選択肢として注目度が高まっています。

LIBRETTO-001試験で髄様がんへの持続的な効果が確認されている

第I/II相試験のLIBRETTO-001では、バンデタニブやカボザンチニブによる治療歴のない髄様がん患者さんの奏効率が82.5%に達しました。治療歴のあるRET融合遺伝子陽性の甲状腺がんでも奏効率は95.8%と報告されています。

追跡期間の中央値が42か月を超える長期データでも、効果の持続が確認されている点が大きな強みでしょう。

LIBRETTO-531試験ではマルチキナーゼ阻害薬との直接比較でも優位性を示した

第III相試験のLIBRETTO-531では、セルペルカチニブと従来のマルチキナーゼ阻害薬（カボザンチニブまたはバンデタニブ）を直接比較しています。結果は、セルペルカチニブ群の無増悪生存期間が中央値に到達せず、対照群の13.9か月を大きく上回りました。

副作用による減量が必要だった割合もセルペルカチニブ群のほうが低く、治療の継続しやすさという面でも優れた成績を残しています。

RET変異の検出にはコンパニオン診断検査が必要になる

セルペルカチニブの恩恵を受けるためには、がん組織にRET遺伝子の変異や融合があるかどうかを事前に調べる必要があります。検査にはオンコマインDx Target Testなどの遺伝子パネル検査が用いられます。

髄様がんと診断されたら、できるだけ早い段階で遺伝子検査を受けることが治療戦略を立てるうえで重要です。検査結果が出るまでには一定の時間がかかるため、担当医と相談しながらスケジュールを組んでいきましょう。

セルペルカチニブの主な臨床試験結果

未分化がんのBRAF V600E変異にはダブラフェニブとトラメチニブの併用が有効

甲状腺未分化がんは全ての甲状腺がんのなかで最も悪性度が高く、診断時にはすべてステージIVに分類される極めて予後の厳しいがんです。BRAF V600E変異が確認された場合、BRAF阻害薬のダブラフェニブとMEK阻害薬のトラメチニブの併用療法が承認されています。

ROAR試験で未分化がんに対する初めての有効な全身療法として認められた

第II相ROAR試験のうち未分化がんのコホートでは、ダブラフェニブとトラメチニブの併用により、奏効率（がんが縮小した割合）は56%に達しました。12か月時点の全生存率は51.7%と報告されており、歴史的にみて生存期間中央値が6か月未満とされてきた未分化がんの治療において大きな前進です。

この結果を受けて、2018年にアメリカ食品医薬品局（FDA）が世界に先駆けて承認しました。

ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法で報告された主な副作用

• 発熱（38%）、倦怠感（38%）、悪心（35%）
• 皮膚障害（発疹や乾燥肌など）
• ぶどう膜炎（目の炎症で視力に影響する場合がある）

BRAF変異がない未分化がんにはレンバチニブが提案される

BRAF V600E変異が確認されない未分化がんに対しては、レンバチニブが候補となります。ただし、レンバチニブの未分化がんに対する有効性は分化がんほど明確には示されておらず、エビデンスの確実性は限定的です。

遺伝子パネル検査で他のドライバー遺伝子異常（RET融合やNTRK融合など）が見つかれば、それぞれに対応した選択的キナーゼ阻害薬を試みる道も開かれています。

NTRK融合遺伝子陽性の甲状腺がんにはラロトレクチニブが選択肢となる

NTRK融合遺伝子は甲状腺がん全体の約2%に認められる稀な遺伝子異常ですが、見つかった場合にはTRK阻害薬のラロトレクチニブが高い効果を発揮します。臨床試験データでは79%の患者さんで腫瘍の縮小が確認されました。

がんの種類を問わず使える「臓器横断的」な承認を受けた薬であり、乳頭がんや未分化がんなど幅広い組織型で効果が報告されています。

分子標的薬の副作用と上手に付き合うためのポイント

分子標的薬は従来の抗がん剤とは異なる副作用が生じやすく、その管理が治療を長く続けるための鍵となります。副作用を理由に薬を中断してしまうと、がんが急速に増大するフレア現象を起こす場合もあるため、医療チームと連携した適切な対処が大切です。

高血圧は分子標的薬治療で最も多い副作用の一つ

VEGFRを阻害する薬（レンバチニブ、ソラフェニブなど）では、血管新生を抑える作用の影響で高血圧が高い頻度で出現します。レンバチニブの臨床試験では67.8%の患者さんに高血圧がみられました。

自宅で毎日血圧を測定し、基準値を超えた場合は速やかに担当医に報告しましょう。降圧薬で対処できるケースが多いものの、放置すると心臓や腎臓への負担が大きくなります。

下痢・食欲低下・体重減少には栄養管理が重要になる

下痢や食欲低下はほぼ全ての分子標的薬で報告されている副作用です。体重が著しく減少すると薬の血中濃度が相対的に上がり、さらに副作用が強まるという悪循環に陥りやすくなります。

少量ずつ回数を分けて食事をとる、消化のよい食品を選ぶといった工夫が必要です。管理栄養士のサポートを受けられる医療機関も増えていますので、積極的に相談してみてください。

手足症候群はソラフェニブで特に出現しやすい

手のひらや足の裏が赤くなり、痛みや水ぶくれを伴う手足症候群は、ソラフェニブではほぼ全例で発生するとされています。レンバチニブでも約32%の頻度で報告されていますが、ソラフェニブほど重症化しないケースが多いでしょう。

保湿クリームをこまめに塗る、圧迫を避ける靴を選ぶなど日常的なケアで症状を軽減できます。症状が強い場合は薬の減量や休薬で対応することもあります。

主な分子標的薬と頻度の高い副作用

甲状腺がんの分子標的薬治療中に気をつけたい日常生活の注意点

分子標的薬による治療は、多くの場合、通院しながら自宅で内服を続ける形になります。入院が必要な従来の抗がん剤治療と比べて日常生活を維持しやすい反面、自己管理がこれまで以上に求められます。

内服スケジュールを守ることが治療効果に直結する

分子標的薬は毎日決まった時間に飲み続けることで効果を発揮します。飲み忘れや自己判断による休薬はがんの再増大につながるおそれがあるため、アラーム機能やお薬カレンダーを活用して習慣化する工夫をおすすめします。

日常生活で確認しておきたいチェックリスト

休薬が必要になったときは自己判断で再開しない

副作用が強く出た場合、担当医の指示で一時的に薬を休むことがあります。休薬中にがんが急速に増大するフレア現象が報告されているため、自分の判断で飲んだりやめたりすることは避けましょう。

体調に変化があったときは些細なことでも主治医や看護師に伝えてください。早めの対処が治療の継続と生活の質の維持につながります。

かかりつけ薬局との連携で副作用を早期に察知する

分子標的薬は飲み合わせに注意が必要な薬が多く、市販の鎮痛剤やサプリメントでも思わぬ相互作用が起きる場合があります。かかりつけ薬局の薬剤師に治療中であることを伝え、服薬状況を一元管理してもらうと安心です。

地域の薬局でも分子標的薬の副作用管理に関する研修が進んでおり、日々の体調変化を相談できるパートナーとして活用する方が増えています。

よくある質問

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