リンチ症候群の検査方法まとめ｜MSI検査から遺伝学的検査までの流れ

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リンチ症候群は、日本人の大腸がんのうち約2〜5%を占める遺伝性のがん症候群です。ご自身やご家族が若い年齢でがんと診断された経験がある方は、「もしかして遺伝が関係しているのでは」と不安を感じているかもしれません。

リンチ症候群の検査は、腫瘍組織を用いたMSI検査や免疫組織化学検査から始まり、BRAF遺伝子変異やMLH1メチル化の確認を経て、血液による遺伝学的検査で確定診断へと進みます。

この記事では、検査の全体像を順を追って丁寧に解説します。検査を受けるか迷っている方にとって、判断の一助となれば幸いです。

リンチ症候群とは何か｜遺伝性大腸がんを引き起こすDNAの修復異常

リンチ症候群は、DNAのミスマッチ修復遺伝子に生まれつきの変異があることで、大腸がんや子宮体がんなど複数のがんにかかりやすくなる遺伝性の疾患です。常染色体優性遺伝（親から子へ50%の確率で受け継がれる形式）で伝わります。

ミスマッチ修復遺伝子が正常に働かないと何が起きるのか

私たちの体では、細胞が分裂するたびにDNAがコピーされます。このコピーの際に生じるわずかなエラーを修正する仕組みが「ミスマッチ修復」と呼ばれるものです。MLH1、MSH2、MSH6、PMS2という4つの遺伝子がこの修復に関わっています。

これらの遺伝子のいずれかに生まれつき変異があると、DNAのエラーが蓄積しやすくなります。その結果、がん細胞が発生するリスクが一般の方と比べて大幅に高くなるのです。

リンチ症候群で発症しやすいがんの種類

大腸がんが代表的ですが、それ以外にも子宮体がん、卵巣がん、胃がん、尿路系のがん、小腸がんなど、多岐にわたるがんのリスクが上昇します。特にMLH1やMSH2に変異をもつ方は、生涯で大腸がんを発症するリスクが40〜80%にのぼるとされています。

リンチ症候群に関連する主ながんと累積リスク

「遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）」との違い

以前はこの疾患をHNPCC（遺伝性非ポリポーシス大腸がん）と呼んでいました。現在ではミスマッチ修復遺伝子の変異が確認されたケースを「リンチ症候群」と定義し、遺伝子変異が見つからないケースと区別しています。名前の変遷に混乱する方も多いですが、本質的には同じ疾患群を指しています。

リンチ症候群が疑われるとき｜検査を受けるべき人の特徴と家族歴

50歳未満でがんと診断された方、または血縁者に大腸がんや子宮体がんの方が複数いるご家庭では、リンチ症候群の検査が推奨されます。ただし、年齢や家族歴だけでは見逃されるケースも少なくありません。

アムステルダム基準とベセスダガイドラインで対象者を判断する

リンチ症候群の検査対象者を選ぶための臨床基準として、アムステルダムII基準と改訂ベセスダガイドラインがあります。アムステルダムII基準は家族歴を中心とした厳しい条件で、3人以上の血縁者がリンチ症候群関連がんに罹患していることなどが求められます。

一方で改訂ベセスダガイドラインはより幅広い基準を採用しており、50歳未満で大腸がんと診断された方や、年齢を問わず複数のリンチ症候群関連がんを発症した方を対象に含めています。

「ユニバーサルスクリーニング」という新しい考え方

近年では、年齢や家族歴にかかわらず、大腸がんと診断されたすべての患者さんに対して腫瘍組織の検査を行う「ユニバーサルスクリーニング」が広がりつつあります。従来の臨床基準では、リンチ症候群の患者さんの約半数を見逃してしまうという報告もあるためです。

すべての大腸がん患者さんに対して免疫組織化学検査やMSI検査を実施することで、家族歴の聴取だけでは拾いきれない症例を発見できるようになりました。

家族歴だけに頼る検査には限界がある

家族歴の情報は患者さん自身の記憶に依存するため、正確でない場合もあります。養子や家族との疎遠など、家系の情報が十分に得られないケースも珍しくありません。

そのため、臨床基準を満たさなくても腫瘍検査を通じてリンチ症候群が発見される事例が報告されており、分子レベルの検査の重要性が再認識されています。

アムステルダムII基準と改訂ベセスダガイドラインの比較

MSI検査でわかること｜マイクロサテライト不安定性からがんの手がかりをつかむ

MSI検査は、腫瘍組織のDNAにおけるマイクロサテライトの繰り返し配列の変化を調べる検査で、リンチ症候群のスクリーニングにおいて中心的な役割を担っています。MSI-H（高頻度マイクロサテライト不安定性）が検出された場合、ミスマッチ修復遺伝子の異常が強く疑われます。

マイクロサテライトとは何か

マイクロサテライトとは、DNA上に存在する短い塩基配列の繰り返し部分のことです。通常、この繰り返しの回数は正常な細胞と腫瘍細胞で同じですが、ミスマッチ修復が正常に機能していない腫瘍では、繰り返しの回数に変化（不安定性）が生じます。

この変化を検出するのがMSI検査です。通常5つのマイクロサテライトマーカーを用いて検査を行い、2つ以上に変化が認められればMSI-Hと判定されます。

MSI検査はPCR法と次世代シーケンサーで行われる

MSI検査には、従来のPCR法による方法と、次世代シーケンサー（NGS）を用いた方法があります。PCR法では、腫瘍組織と正常組織のDNAを比較して、マイクロサテライト領域の長さの違いを解析します。

MSI検査の判定区分

MSI-Hでもリンチ症候群とは限らない理由

注意が必要なのは、MSI-Hが検出されたからといって、すべてがリンチ症候群というわけではない点です。大腸がんの約15%にMSI-Hが見られますが、そのうち多くはMLH1遺伝子のプロモーター領域のメチル化による散発性のものです。

遺伝性か散発性かを区別するために、このあと解説するBRAF遺伝子変異検査やMLH1メチル化検査が追加で行われます。

免疫組織化学検査（IHC）でミスマッチ修復タンパクの欠損を見つけ出す

免疫組織化学検査（IHC）は、腫瘍組織の中でミスマッチ修復タンパク質が正常に発現しているかどうかを直接確認する検査です。MSI検査と並んで、リンチ症候群のスクリーニングに広く用いられています。

IHC検査で調べる4つのタンパク質

IHC検査では、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2の4つのミスマッチ修復タンパク質の発現を調べます。これらのタンパク質は通常ペアで機能しており、MLH1とPMS2、MSH2とMSH6がそれぞれ組み合わさって修復活動を行っています。

腫瘍組織でいずれかのタンパク質の発現が消失していれば、そのタンパク質に対応する遺伝子に異常がある可能性を示唆しています。たとえばMLH1とPMS2が同時に消失している場合は、MLH1遺伝子の異常が原因であることが多いでしょう。

MSI検査とIHC検査はどちらを先に受けるべきか

MSI検査とIHC検査はいずれも有効なスクリーニング方法であり、施設によってどちらを先に行うかは異なります。IHC検査の利点は、どの修復タンパク質が欠損しているかがわかるため、次の遺伝学的検査で調べるべき遺伝子を絞り込める点にあります。

一方、MSI検査は修復機能全体の異常を検出する感度がわずかに高いとする報告もあります。現在では両方を併用する施設も増えており、いずれか一方のみの検査では見逃しが生じる可能性があることが指摘されています。

IHC検査の結果が正常でも安心できないケース

まれにですが、遺伝子変異があっても異常なタンパク質が免疫染色で正常のように検出されることがあります。いわゆる「偽陰性」と呼ばれる現象です。

タンパク質は存在していても機能しないタイプの変異（ミスセンス変異など）では、IHC検査で異常を見つけられません。このような場合にはMSI検査で異常が検出されることもあるため、2つの検査を補完的に行うことが望ましいといえます。

• MLH1とPMS2が同時に消失 → MLH1遺伝子の異常またはMLH1プロモーターメチル化を疑う
• MSH2とMSH6が同時に消失 → MSH2遺伝子またはEPCAM遺伝子の変異を疑う
• MSH6単独の消失 → MSH6遺伝子の変異を疑う
• PMS2単独の消失 → PMS2遺伝子の変異を疑う

BRAF遺伝子変異検査とMLH1メチル化検査｜散発性がんとリンチ症候群を区別する

IHC検査でMLH1タンパクの消失が見つかった場合、それが遺伝性の変異によるものなのか、後天的な原因（散発性）によるものなのかを見分ける必要があります。BRAF遺伝子変異検査とMLH1プロモーター領域のメチル化検査が、この判別において決定的な手がかりとなります。

BRAF V600E変異が陽性ならリンチ症候群はほぼ否定できる

BRAF遺伝子のV600E変異は、散発性のMLH1プロモーターメチル化と強い関連があり、リンチ症候群の腫瘍ではほとんど見られません。そのため、BRAF V600E変異が陽性であればリンチ症候群の可能性はきわめて低いと判断でき、遺伝学的検査に進む必要がなくなるケースが大半です。

この検査は免疫組織化学法や分子生物学的手法で比較的迅速に行えるため、スクリーニングの効率を大きく向上させます。

MLH1プロモーターメチル化検査の意味

MLH1タンパクが消失している腫瘍の約6〜7割は、MLH1遺伝子のプロモーター領域がメチル化（後天的に遺伝子の発現が抑えられる変化）されたことが原因です。これは遺伝性ではなく、加齢などに伴って生じる散発性の変化といえます。

MLH1消失時の鑑別診断フロー

この段階で「遺伝学的検査に進むかどうか」が決まる

BRAF変異が陰性かつMLH1メチル化も認められない場合、リンチ症候群の可能性が残るため遺伝学的検査（生殖細胞系列の遺伝子検査）への移行が推奨されます。一方、MSH2やMSH6の消失が見つかっている場合は、BRAF検査やメチル化検査を経ずに直接遺伝学的検査に進むことが一般的です。

検査の流れは一見複雑に感じるかもしれませんが、一つひとつの検査が不必要な遺伝子検査を減らし、患者さんの身体的・精神的な負担を軽くする役割を果たしています。

遺伝学的検査（生殖細胞系列の検査）で確定診断にたどり着く

腫瘍組織を用いたスクリーニング検査でリンチ症候群の疑いが残った場合、最終的な確定診断として血液を用いた遺伝学的検査を行います。ミスマッチ修復遺伝子（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）やEPCAM遺伝子の生殖細胞系列における変異の有無を直接調べる検査です。

遺伝学的検査は血液から行える

遺伝学的検査に必要なのは採血のみです。血液中の白血球から抽出したDNAを解析し、ミスマッチ修復遺伝子に病的変異がないかを調べます。変異が見つかればリンチ症候群と確定診断されます。

近年では複数の遺伝子を同時に解析する「マルチジーンパネル検査」が普及しており、ミスマッチ修復遺伝子以外の遺伝性がん関連遺伝子も一度に調べることが可能になりました。

検査結果の解釈は専門家と一緒に行う

遺伝学的検査の結果には、「病的変異あり（陽性）」「病的変異なし（陰性）」「意義不明のバリアント（VUS）」の3パターンがあります。陽性であればリンチ症候群の診断が確定し、血縁者への検査を提案できます。

VUS（意義不明の変異）と判定された場合は、現時点ではその変異が病気を引き起こすかどうかが不明という意味です。今後の研究で分類が変わる可能性があるため、定期的なフォローアップが必要になります。遺伝カウンセラーや遺伝専門医と一緒に結果を解釈することが大切です。

遺伝学的検査を受ける前に知っておきたいこと

遺伝学的検査を受けるかどうかは、ご本人の意思が尊重されます。検査前には遺伝カウンセリングを受け、検査で何がわかるのか、結果が生活や心理面にどのような影響を及ぼしうるのかについて十分な情報提供を受けることが勧められています。

また、検査結果は血縁者にも影響を与える情報を含むため、家族内での情報共有のあり方についても事前に考えておくとよいでしょう。

• 遺伝カウンセリングは検査の前後で受けることが推奨されている
• 検査結果を家族と共有するかどうかは本人の判断に委ねられる
• VUSの結果については将来的に再分類される可能性がある
• マルチジーンパネル検査により複数の遺伝子を同時に解析できる

リンチ症候群と診断された後に受けるべきサーベイランスと家族への対応

リンチ症候群と確定診断された方には、がんの早期発見を目指した定期的なサーベイランス（経過観察のための検査計画）と、血縁者への検査案内が推奨されます。適切なサーベイランスを受けることで、大腸がんの死亡リスクを大幅に下げられることが研究で示されています。

大腸内視鏡検査は1〜2年ごとに受ける

リンチ症候群の方には、20〜25歳から1〜2年ごとの大腸内視鏡検査が推奨されています。通常のスクリーニングより若い年齢から、短い間隔で検査を受けることが特徴です。

リンチ症候群のサーベイランス推奨項目

血縁者への「カスケード検査」が家族全体を守る

リンチ症候群と診断された方の血縁者（親・子・きょうだい）には、同じ遺伝子変異を保有しているかどうかを調べる「カスケード検査」が強く推奨されます。カスケード検査では、すでに同定された特定の変異だけを対象に調べるため、網羅的な遺伝子検査よりも迅速かつ効率的です。

変異が見つかった血縁者にはサーベイランス計画が提案され、変異がなかった方は一般集団と同程度のリスクとして経過をみることができます。一人の診断が、ご家族全体の健康管理に直結するのがリンチ症候群の大きな特徴です。

リスク低減手術やアスピリン内服の選択肢

子宮体がんや卵巣がんのリスクが高い女性の場合、出産の予定がなくなった段階で予防的に子宮と卵巣を切除するリスク低減手術を検討する場合もあります。担当医と十分に相談し、ご自身のライフプランやリスクを踏まえて判断することが大切です。

また、アスピリンの定期的な内服がリンチ症候群関連がんのリスクを低下させるという研究報告もあり、今後の診療ガイドラインに反映される可能性があります。

よくある質問

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